啟靈藥物能平息與慢性疼痛相關的過度活躍腦細胞

單一劑量的啟靈化合物裸蓋菇素（psilocybin）能夠迅速緩解慢性疼痛，以及經常伴隨而來的焦慮與憂鬱症狀。該藥物透過平息與這些相互關聯症狀相關的過度活躍大腦迴路，進而達到這種雙重效果。這項研究已發表於《自然神經科學》（Nature Neuroscience）。

慢性疼痛鮮少單獨存在。遭受持續性身體疼痛折磨的人往往會出現焦慮與憂鬱等情緒障礙。這些病症會相互惡化，使疼痛感加劇，也讓憂鬱症更難治療。標準的醫療處方通常分開處理身體疼痛與情緒症狀，但療效往往有限。

研究人員推測這些病症在腦中具有共同的生理根源。罹患慢性疼痛與憂鬱症患者的腦部掃描，經常在前扣帶皮層（anterior cingulate cortex）顯示出異常活動。大腦的這個區域負責處理情緒以及疼痛帶來的不適感。

裸蓋菇素是神奇蘑菇中發現的主要精神活性成分。攝入後，人體會將其轉化為一種名為脫磷酸裸蓋菇素（psilocin）的活性分子。脫磷酸裸蓋菇素會與大腦中的血清素受體結合，這些受體也是許多標準抗憂鬱藥物作用的標靶。

近期的臨床試驗表明，裸蓋菇素能為重度憂鬱症提供持久的緩解。其他觀察研究也指出它可能有助於治療慢性神經性疼痛。賓州大學研究人員約瑟夫·西瓊（Joseph Cichon）、艾哈邁德·哈莫（Ahmad Hammo）與史蒂芬·維瑟（Stephen Wisser）希望探討單次治療是否能同時針對這兩種病症共同的腦迴路發揮作用。

為了研究這一點，研究團隊首先使用兩種不同方法在實驗小鼠身上建立慢性疼痛模型。一組小鼠接受了微小的神經損傷手術以模擬持久的神經性疼痛；另一組小鼠的爪子接受了特殊注射以引發持續的發炎性疼痛。

幾週後，兩組小鼠對輕微的身體接觸都表現出高度敏感。牠們也開始出現研究人員用來評估齧齒動物焦慮與憂鬱的行為模式。例如，牠們花在探索開闊、暴露區域的時間變少，放在水中時繼續游動的意願也降低。

隨後，研究人員為小鼠進行了單次的裸蓋菇素全身性注射。隔天，小鼠的身體疼痛敏感度完全逆轉。牠們的情緒相關行為也恢復到正常的基準水平。這種復原效果至少持續了十二天，即整個測試期結束為止。

為驗證裸蓋菇素是否確實緩解了疼痛的負面體驗，團隊採用了涉及兩個相連房間的行為測試。小鼠在其中一個特定房間接受裸蓋菇素注射，在另一個房間則接受普通生理食鹽水注射。

當給予自由選擇時，患有慢性疼痛的小鼠強烈偏好停留在接受過裸蓋菇素的房間裡。沒有疼痛的健康小鼠則未表現出這種偏好。這表明小鼠將該環境與不適感的緩解聯繫在了一起。

疼痛訊號從身體出發，沿著脊髓往上傳導至大腦。研究人員需要找出該藥物發揮緩解作用的確切位置。他們將脫磷酸裸蓋菇素直接注射到患有神經痛的小鼠下脊髓中。這種局部的脊髓治療並未改善動物的疼痛或情緒行為。

接著，他們將脫磷酸裸蓋菇素直接注射到大腦的前扣帶皮層。這種直接的大腦給藥迅速逆轉了身體疼痛敏感性與憂鬱情緒跡象。這個結果表明，該藥物是透過改變較高階大腦中樞的神經網路發揮作用，而非在脊髓層面阻斷疼痛訊號。

為了即時觀察這種大腦活動，團隊採用了名為雙光子鈣成像（two-photon calcium imaging）的技術。這使他們能夠觀察清醒小鼠前扣帶皮層中的個別腦細胞。

他們發現，患有慢性疼痛的小鼠在該大腦區域出現異常高的自發性細胞活動。當研究人員在該區域施用脫磷酸裸蓋菇素時，迅速抑制了這種不規律的過度活躍。過度活躍的細胞平靜下來，達到與健康小鼠相同的活動水準。

脫磷酸裸蓋菇素會與數種血清素受體相互作用，特別是稱為 5-HT2A 和 5-HT1A 的受體。為了釐清究竟是哪些受體負責這項治療效果，團隊在施用裸蓋菇素之前，先給小鼠服用了能阻斷這些特定受體的藥物。

阻斷 5-HT2A 受體或 5-HT1A 受體中的任何一個，都會使裸蓋菇素完全失去效果。小鼠依然感到疼痛，並持續表現出憂鬱行為。這證明了裸蓋菇素需要同時作用於這兩種血清素受體，才能引發其治療效果。

在藥理學中，完全激動劑是能將受體完全活化的藥物。而像脫磷酸裸蓋菇素這樣的部分激動劑，僅能部分活化受體。研究人員測試了如果使用不同藥物使小鼠的 5-HT2A 和 5-HT1A 受體達到完全活化會發生什麼情況。

即使同時將這些受體完全活化，也無法複製裸蓋菇素廣泛的治療效果。小鼠並未獲得同樣全面性的疼痛與情緒問題緩解。研究人員推測，脫磷酸裸蓋菇素所提供的部分活化，對腦細胞產生了一種完全活化無法達成的特定、平衡的調節作用。

儘管這些動物研究提供了大腦迴路的詳細觀察，但小鼠畢竟不是人類。物種之間的大腦結構以及對疼痛的主觀體驗存在差異。目前尚不清楚在小鼠身上產生緩解作用的具體劑量，是否能夠安全且有效地轉化應用於人類患者。

研究人員在給予單次劑量後對小鼠追蹤了十二天。疼痛緩解在該時間範圍之後究竟還能持續多久，仍有待觀察。

未來的研究需要進一步探討這種短暫的化學介入如何轉化為大腦長期的實質變化。作者認為，平息過度活躍的腦細胞可能會使大腦隨著時間進行實質的神經重組，進而打破慢性疼痛與憂鬱的惡性循環。

這項題為〈單劑量裸蓋菇素能快速且持續地緩解慢性疼痛小鼠模型中的觸覺痛與焦慮憂鬱樣行為〉的研究，由艾哈邁德·哈莫（Ahmad Hammo）、史蒂芬·維瑟（Stephen Wisser）以及約瑟夫·西瓊（Joseph Cichon）共同撰寫。