實驗室研究發現：脫磷酸裸蓋菇素可誘發神經快速生長
脫磷酸裸蓋菇素（Psilocin，神奇蘑菇中的活性化合物）在實驗室環境下能促進神經連結快速生長，其效果與氯胺酮（ketamine）和鋰鹽（lithium）等既定精神科藥物相當。腦細胞的這些結構性變化，為近期啟靈藥臨床試驗中觀察到的快速抗憂鬱效果提供了生物學上的解釋。該研究結果發表於《精神藥理學期刊》（Journal of Psychopharmacology）。
神經可塑性是指大腦根據新經驗改變其物理結構並重新連結神經網路的能力。這一生物過程在學習與記憶，以及神經精神病症的發展中扮演著關鍵角色。重度憂鬱症、焦慮症和創傷後壓力症候群等疾患往往伴隨著神經可塑性的喪失。隨著時間推移，大腦特定區域的神經元開始萎縮，失去用於相互溝通的微小分支與突觸連結。
標準的精神科治療通常旨在修復這些失去的連結，但它們發揮作用的時間往往較長。選擇性血清素再回收抑制劑（SSRI）是處方量最廣泛的抗憂鬱藥物類別。像氟西汀（fluoxetine）這類藥物是透過阻斷大腦中血清素的再吸收發揮作用，從而慢慢重新打開可塑性窗口。然而，這些結構性變化需要數週時間才會顯現，且許多患者並未獲得症狀改善。
鋰鹽是一種主要用作雙相情緒障礙症情緒穩定劑的藥物，它也能促進神經可塑性並保護神經元免受損傷。儘管鋰鹽有效，但其安全邊界狹窄，且存在影響腎臟與甲狀腺的嚴重副作用風險。正因這些局限性，精神病學研究轉向尋求能夠安全且快速觸發神經可塑性的介入方式。
與傳統的每日服藥不同，氯胺酮和經典啟靈藥在單次劑量後即可產生快速且持久的抗憂鬱效果。由於這些藥物具備快速誘導神經元結構生長的能力，它們通常被歸類為神經塑型劑（psychoplastogens）。捷克國家心理健康研究所的研究人員 Yana Vella 和 Kateřina Syrová 帶領團隊，直接比較了這些新舊化合物。研究人員試圖從分子層面精確記錄這些不同類別的藥物如何影響腦細胞。
為了在高度受控的環境中觀察這種生長，研究團隊自大鼠胚胎的大腦皮質提取腦細胞。他們將細胞分離並接種於特殊塗層的實驗培養皿中。在營養豐富的培養基中培養數週後，分離出的神經元生長並形成了自發性的溝通網絡。
一旦細胞網絡成熟，研究人員就分別對不同批次的細胞進行單次劑量的脫磷酸裸蓋菇素、LSD、DMT、氯胺酮、氟西汀或鋰鹽處理。在接觸藥物24小時後，科學家利用螢光抗體對神經元內的特定結構蛋白進行視覺標記。他們針對的是突觸蛋白（synapsin，一種位於神經細胞傳導端突觸囊泡中的蛋白質）以及 PSD-95（一種將受體固定在神經細胞接收端的蛋白質）。
透過共軛焦雷射掃描顯微鏡和專門的影像分析軟體，他們測繪了神經元的物理結構。他們計算了突觸前突觸蛋白與突觸後 PSD-95 蛋白在空間上重疊的微觀斑點數量。這種重疊的視覺訊號代表兩顆細胞之間建立了完整的突觸連結。
脫磷酸裸蓋菇素增加了培養神經元中形成的突觸總數。這種快速建立突觸的能力與氯胺酮和鋰鹽所產生的生長相當。氯胺酮還選擇性地增加了 PSD-95 蛋白的密度，顯示突觸的接收端得到了特異性的增強。
相反地，LSD、DMT 和氟西汀在24小時的測試期間內，並未對突觸連結數量產生可測量的改變。氟西汀缺乏結構性生長與該藥物典型的藥理時間程一致。氟西汀通常需要在活體動物中持續給藥數週才能改變大腦結構，這使得單次實驗室劑量無法成為快速結構改變的有效觸發因素。
在該研究的另一個階段中，研究人員測量了培養神經元中立即早期基因（immediate early genes）的活化情況。這些基因在生物環境中扮演快速反應系統的角色。它們在受到刺激後數分鐘內即可啟動，無需細胞預先合成新蛋白質。一旦活化，這些基因就會引發連鎖反應，為構建、穩定和維持新突觸連結的其他蛋白質提供指令。
研究人員在藥物接觸後1小時和24小時從細胞中提取遺傳物質。他們使用定量聚合酶連鎖反應技術，測量了已知支持神經可塑性的三種特定基因的表現水平。透過分析遺傳物質，他們能夠測量出哪些藥物觸發了長期神經適應所需的分子機制。
在處理後1小時，脫磷酸裸蓋菇素引起了 Arc 基因表現的急劇飆升。Arc 基因產生的蛋白質有助於塑造突觸的物理結構，並管理跨細胞膜的化學訊號流動。Arc 的快速活化為脫磷酸裸蓋菇素為何能如此迅速地啟動神經生長提供了一個潛在的分子機制。
在24小時節點時，氟西汀增加了 Egr1 和 Npas4 基因的活性。Egr1 是一種與 DNA 結合並調節突觸整體組織的轉錄因子。Npas4 則作為一種穩態調節劑，有助於在大腦中興奮性和抑制性電訊號之間維持健康平衡。其他受測藥物在測試的時間點並未可靠地活化這些特定基因，這表明不同化合物可能依賴不同的分子途徑來產生其效果。
該研究是在實驗室中分離出的細胞上進行的，而非在活體動物或人體內。活體大腦包含相互作用的多元細胞網絡，其中包括特化的支持細胞，這是簡單的實驗室培養無法完全複製的。研究人員還混合使用了來自雄性和雌性大鼠胚胎的細胞，這可能會掩蓋神經元對啟靈藥或抗憂鬱藥物反應的性別特異性差異。
LSD 和 DMT 缺乏結構性效應可能源於特定化學製劑與細胞的交互作用方式。研究人員使用了這些化合物的富馬酸鹽形式以確保在培養基中的穩定性。然而，他們並未添加化學溶劑（如二甲基亞碸）來幫助藥物穿透細胞膜。
近期的生物學研究表明，血清素型啟靈藥必須進入神經元內部才能活化細胞內受體並觸發生成生長。在沒有促滲透劑的情況下，LSD 和 DMT 的鹽形式可能在此特定實驗設定下根本無法穿透細胞的脂質屏障。未來使用不同藥物劑型的研究將有助於確定 LSD 和 DMT 是否具備與脫磷酸裸蓋菇素相同的快速突觸建立特性。
該研究名為「血清素型啟靈藥對突觸形成和立即早期基因表現的影響——與氯胺酮、氟西汀和鋰鹽之比較」，由 Yana Vella、Kateřina Syrová、Aneta Petrušková、Isis Koutrouli、Viera Kútna、Jan Pala、Klára Šíchová、Marek Nikolič、Vladimír Mazoch、Radek Jurok、Martin Kuchař、Zdeňka Bendová 和 Tomáš Páleníček 共同撰寫。