新型工程啟靈藥展現治療潛力且無腸胃不適
發表於《Science Signaling》的一項最新研究提供證據表明，一種新型工程啟靈化合物能在小鼠身上產生抗憂鬱和抗焦慮效果，且不會引發腸胃副作用。研究人員透過修改現有啟靈藥物的化學結構，開發出一種變體，該變體能針對與心理健康效益相關的特定大腦受體，同時避免結合與噁心和身體不適相關的受體。
「像賽洛西賓（psilocybin）和 LSD 這類的啟靈藥，在治療包括憂鬱症、焦慮症和創傷後壓力症候群（PTSD）等嚴重精神疾病方面展現出治療潛力，」研究共同作者、維吉尼亞聯邦大學醫學院藥理學與毒理學教授 Javier González-Maeso 以及維吉尼亞聯邦大學藥學院藥物化學教授 Malgorzata Dukat 解釋道。「然而，就像大多數治療性藥物一樣，啟靈藥也可能產生不必要的副作用。」
「該領域另一個有趣的面向是，目前臨床上研究的所有啟靈藥基本上都屬於三大化學類別：苯乙胺類（phenethylamines），例如仙人掌毒鹼（mescaline）；色胺類（tryptamines），例如賽洛西賓；以及麥角靈類（ergolines），例如 LSD，」作者指出。「儘管它們在化學結構上有所不同，但它們許多致幻和潛在的治療效果都是透過大腦中的血清素 2A 受體（或稱 5-HT2A 受體）介導的，這一點最早是由 Richard A. Glennon 教授（本手稿的共同作者）於 1984 年提出的。」
血清素 2A 受體介導正向情緒和神經適應性，但以該受體為標的之藥物往往缺乏特異性。「我們對奎哌嗪（quipazine）產生了興趣，這是一種於 1960 年代首次被描述的血清素能化合物，最初被研究作為潛在的抗憂鬱藥，」作者解釋道。「奎哌嗪從未被開發用於常規醫療，部分原因是它也會活化另一種血清素受體——5-HT3 受體，該受體在消化系統中高表現，會產生顯著的腸胃副作用。」
為了將治療效益與不良身體反應分離開來，作者試圖對奎哌嗪進行化學重新設計。「我們的目標是結合 Dukat 博士實驗室的藥物化學與 Maeso 博士實驗室的分子和行為藥理學，設計、合成並測試衍生自奎哌嗪的新型化合物，」研究人員表示。
「Dukat 團隊先前已經研究過 5-HT2 和 5-HT3 的結構-活性關係，並發現喹唑啉類（quinazolines）能與 5-HT3 受體結合，但不會活化該受體，」作者告訴 PsyPost。「我們希望找到既能保持對 5-HT2A 受體的活性，又能將對 5-HT3 受體的活性降至最低的化合物；因此我們探討了奎哌嗪/喹唑啉雜化分子。這項努力引導我們設計出了 VCU-1012，這是一種新型喹唑啉化合物，能在活化 5-HT2A 受體的同時，對 5-HT3 受體僅展現極低的活性。」
作者合成了奎哌嗪分子的幾種變體，並在人類胚胎腎細胞上測試了這些新化合物。當科學家針對包含 40 多種其他受體的面板篩選 VCU-1012 時，它展現出極低的脫靶活性。VCU-1012 完全未能活化血清素 3 受體，表明它可能會避開原始藥物所引起的身體不適。
這種廣泛的測試方法依賴於多個科學專業領域。「這項研究是一項高度協作的成果，」González-Maeso 和 Dukat 指出。「它匯集了 Dukat 博士實驗室的藥物化學專長、Maeso 實驗室的分子與行為藥理學專長，以及維吉尼亞聯邦大學其他團隊的重要貢獻。這些團隊包括協助判定對 5-HT3 受體影響的 Scott Ramsey 實驗室、提供小鼠行為模型專長的 Imad Damaj 實驗室，以及評估腸胃蠕動的 Hamid Akbarali 實驗室。」
為了在活體生物中測試身體副作用，研究人員評估了雄性小鼠的腸胃功能，每組使用六至八隻動物。他們向小鼠餵食無害的活性碳溶液，並測量活性碳在 30 分鐘內於小腸中移動的距離。按每公斤體重 5 毫克的劑量注射原始奎哌嗪藥物的小鼠經歷了嚴重的消化減緩。相反地，給予 1 毫克/公斤 VCU-1012 的小鼠展現出正常的腸道蠕動，與給予普通生理鹽水注射的小鼠無異。
接下來，團隊透過測量每組六隻小鼠的特定頭部抽搐行為來評估行為影響。這種快速的頭部左右擺動是動物代表致幻效果的標準指標。VCU-1012 在給藥後前 15 分鐘內引發了顯著的頭部抽搐增加，而當小鼠預先使用能選擇性阻斷血清素 2A 受體活化的藥物處理時，這種抽搐被完全阻斷。
為了評估潛在的抗憂鬱特性，研究人員使用了強迫游泳測試。將小鼠放入裝有水的燒杯中一小段時間，以誘發一種被動應對狀態，其特徵是漂浮而非游泳。在接受 VCU-1012、傳統啟靈藥賽洛西賓或生理鹽水 24 小時後，對小鼠進行了複測。研究人員還對由八至十隻缺乏血清素 2A 受體的基因改造小鼠組成的獨立小組進行了此項測試。
賽洛西賓和 VCU-1012 都減少了正常小鼠的漂浮時間，這表明其具有遠超藥物直接致幻視窗期之外的抗憂鬱樣效果。在缺乏血清素 2A 受體的基因改造小鼠中，VCU-1012 沒有產生行為影響。然而賽洛西賓仍然減少了基因改造小鼠的漂浮時間，這表明賽洛西賓依賴於 VCU-1012 未參與的其他生物途徑。
研究人員還探討了該化合物是否能減輕由醫療引起的焦慮。他們向每組七或八隻小鼠重複給予化療藥物紫杉醇（paclitaxel），以誘發長期焦慮狀態。焦慮程度是透過觀察小鼠在專用測試盒明亮區域停留的時間來測量的。
紫杉醇明顯減少了小鼠在明亮區域停留的時間。在 24 小時前給予單一劑量的 VCU-1012 恢復了正常的探索行為，在不改變動物整體活動水平的情況下抵消了化療引起的焦慮。
為了了解該藥物如何在微觀層面上改變大腦，科學家檢視了樹突棘。這些是大腦細胞分支上的微小突起，有助於與其他神經元形成突觸或連接。團隊使用螢光病毒在視覺上標記前額葉皮質中的神經元，分析了每組三至四隻小鼠的 40 至 106 個神經元。
單次給藥 24 小時後，賽洛西賓和 VCU-1012 都增加了成熟蕈狀樹突棘的密度。這種變化表明大腦可塑性增強以及神經連接更加穩固。就像在行為測試中一樣，這種結構性大腦可塑性並沒有發生在缺乏血清素 2A 受體的小鼠身上。
最後，研究人員利用電腦模擬和突變受體細胞，精確觀察 VCU-1012 如何嵌入血清素 2A 受體。「從檢視 VCU-1012 如何與 5-HT2A 受體相互作用中，得到了一個特別有趣的發現，」作者觀察到。「你可以把受體的結合口袋想像成一個微小的三維鎖。具有正確形狀和化學特性的藥物可以嵌入該鎖中並改變受體的行為方式。」
「我們發現 VCU-1012 佔據這個結合口袋的三維方向，與天然活化該受體的神經傳導物質血清素不同，」他們補充道。「這一發現表明，除了傳統啟靈藥所使用的方式外，可能還有其他化學結合 5-HT2A 受體的方式。這為設計化學結構不同的啟靈化合物類別，以及研究與同一受體的不同相互作用如何影響其生物學和行為效果開闢了新的可能性。」
數據表明，VCU-1012 依靠特定的氫鍵網路，以與身體天然血清素略有不同的方向嵌入受體的主要結合口袋。「我們的研究表明，有可能從一個新的化學類別中設計出一種類啟靈化合物，它能在小鼠體內產生潛在有益的行為和大腦可塑性效果，同時避開與腸胃副作用相關的重要受體，」研究人員表示。
焦慮和憂鬱的動物模型（例如強迫游泳測試和明暗箱測試）無法完全捕捉人類精神障礙的複雜性。小鼠的生理反應無法完全轉化為人類所報告的主觀情感體驗或致幻之旅。在這些實驗中觀察到的治療療效可能無法完全預測人類患者的實際臨床結果。
「這些發現屬於臨床前研究，VCU-1012 尚未準備好用於人類，」作者指出。「儘管我們能夠大幅降低其在 5-HT3 受體上的活性，但 VCU-1012 仍會與其他受體發生相互作用，包括 5-HT2B 受體。活化該受體可能與週邊副作用有關，包括心臟瓣膜病變。」
由於心臟瓣膜病變涉及心臟瓣膜的損傷，避開這種脫靶受體是一個重要的安全考量。「因此，在考慮臨床開發之前，需要進行額外的藥物化學研究，以提高這種新型化合物的選擇性和安全性，」他們補充道。本研究中的所有行為和神經學測試均僅在雄性小鼠身上進行。由於生物性別往往會影響身體處理藥物的方式，未來的研究將需要納入雌性動物，以確定這些效果是否普遍適用。
「一個主要目標是進行額外的結構-活性關係研究，以設計對 5-HT2A 受體具有更高選擇性且脫靶效應更少的化合物，」作者解釋道。他們也希望回答關於這些藥物如何運作的根本問題。「我們希望解決的一個更廣泛的問題是，由傳統啟靈藥以及由 VCU-1012 等化合物引起的致幻效果，對於其對行為和大腦可塑性的潛在有益效果是否是必需的。」
「了解這些特性是否可以分離，有助於指導下一代受啟靈藥啟發的治療藥物的開發，」他們總結道。「這項研究闡明了結合藥物化學、分子藥理學和動物模型如何幫助我們理解啟靈藥物如何運作，並最終指導具備改善治療和安全特性的化合物設計。」
該研究標題為「Design of a new psychedelic quipazine analog with therapeutic efficacy and potentially fewer side effects」，作者包括 Jason Younkin、Ajay H. Bansode、Somdatta Saha、Archana Paymode、Jessica L. Maltman、Charles B. Jones、Justin M. Silverman、Belle Buzzi、Alaina M. Jaster、Michael Fiorillo、Jeremy Rolquin、George D. Miller、Roya Abedi、Minho Kang、Maya Gaines-Smith、Enrique I. Valenzuela Lesme、Mattias Embretsen、Jennifer T. Wolstenholme、Richard A. Glennon、Hamid I. Akbarali、M. Imad Damaj、I. Scott Ramsey、Małgorzata Dukat 以及 Javier González-Maeso。