神經科學家剛翻轉了關於啟靈藥如何改變大腦功能的核心假設

最近發表於《美國國家科學院院刊》的研究顯示，啟靈藥物質會改變大腦活動在大腦表面的傳播方式。該研究提供證據表明，LSD、裸蓋菇素（psilocybin）和 MDMA 等藥物能可靠地減少流向與自我反思相關的核心大腦網路的資訊流。這些發現為使用啟靈藥治療精神健康狀況的治療潛力和心理風險提供了新的生物學解釋。

預設模式網路（default mode network）是一群相互連接的大腦區域，當一個人處於休息狀態並思考自身時，該網路高度活躍。科學家將此網路與內省、做白日夢以及維持僵化的自我感聯繫起來。在許多精神健康障礙（如憂鬱症或思覺失調症）中，預設模式網路往往運作異常。由於這種關聯，研究人員希望確切了解潛在的精神科治療如何影響這個特定的網路。

「啟靈藥的使用增長速度快於我們對這些藥物如何影響大腦的理解，特別是在大規模大腦網路的層面上，」史丹佛大學博士後學者 Adam Pines 表示，他與該研究的高級作者 Leanne M. Williams 共同領導了這項研究。「在臨床上，這些未解決的問題限制了我們了解哪些患者可能從啟靈療法中獲益，哪些患者有受害風險的能力。」

先前的研究通常測量大腦活動，就好像它是固定在原地一樣。他們觀察靜止區域隨時間變化的平均活動，而不是追蹤訊號如何在大腦組織中物理移動。

大腦活動不斷朝特定方向傳播，要麼從低階感官區域向上到達高階思考區域，要麼反之亦然。向上的移動被稱為「由下而上」（bottom-up）的處理，涉及對基本感官輸入做出反應。向下的移動則被稱為「由上而下」（top-down）的處理，此時大腦應用過去的經驗和預期來解釋傳入的資訊。

「關於啟靈藥如何運作的現有理論往往在一個核心點上分歧：啟靈藥是增加還是減少『由下而上』的大腦活動（活動從低階向高階大腦區域移動），」Pines 說。「從我們的角度來看，這個核心前提尚未經過系統性的測試。」

為了測試這個前提，研究人員採用了一種稱為光流法（optical flow）的分析方法。這種技術通常用於電腦視覺，用來追蹤實體物件在影片影格中的移動。透過將這種技術應用於大腦掃描，研究人員能夠逐影格評估大腦活動的方向流，捕捉訊號在大腦皮質表面的確切移動。

研究人員結合了四項獨立研究的數據，以測試不同啟靈藥如何影響大腦活動流。「從啟靈藥研究中得出確鑿的證據是出了名的困難，」Pines 說。「我們嘗試透過在涉及四個數據集和兩種完全不同的神經影像技術的九個不同對照組比較中複製我們的發現，來建立無庸置疑的結果。」

前三項研究涉及接受特定藥物並進行功能性磁共振造影（fMRI）的人類受試者。這種大腦掃描通常被稱為 fMRI，可測量血流量的變化以檢測活躍的大腦區域。在進行光流分析之前，作者遮蔽了因頭部運動而中斷的數據片段，以確保他們的測量高度準確。

在第一項研究中，十四名健康成年受試者接受安慰劑、80 毫克 MDMA 或 120 毫克 MDMA。MDMA 是一種能改變情緒和知覺的人造物質。受試者在不同天完成了多次掃描，使研究人員能夠比較他們在有和沒有活性藥物情況下的大腦活動。

第二項研究評估了裸蓋菇素的效果，這是神奇蘑菇中發現的活性致幻化合物。六名健康受試者接受了多次 fMRI 掃描。在某些療程中，他們接受了 25 毫克的裸蓋菇素。在其他日子裡，他們要麼未接受藥物，要麼接受稱為甲基苯甲酸酯（methylphenidate）的活性安慰劑，這是一種能模仿裸蓋菇素引起的生理興奮的神經興奮劑。

第三項研究聚焦於 LSD，這是一種改變知覺和思維的強效化學物質。十八名健康受試者接受了 LSD 或生理鹽水安慰劑的靜脈注射。經過短暫的適應期後，他們完成了約一小時的 fMRI 掃描，以捕捉他們在該物質影響下的大腦活動。

第四項研究涉及完全不同的物種和測量技術。十四隻小鼠被給予 LSD、一種名為地西泮（diazepam）的鎮靜劑，或另一種名為右美托咪定（dexmedetomidine）的鎮靜劑。科學家沒有使用 fMRI，而是使用寬視野鈣離子造影技術測量小鼠的大腦活動。這種技術利用螢光標記直接觀察大腦表面神經元的電活動，為大腦功能提供了不同的視角。

在所有四個數據集中，作者觀察了在預設模式網路中移動的大腦訊號的兩個主要特徵。首先，他們計算了振幅（magnitude），即移動腦波的總量和強度。其次，他們測量了方向性，特別是觀察從感官區域向由下而上方向進入預設模式網路的訊號比例。

研究人員發現，所有測試的啟靈藥都顯著降低了預設模式網路皮質活動傳播的整體振幅。在第一項研究中，與安慰劑和基線掃描相比，MDMA 降低了這些傳播訊號的強度。第二項研究中的裸蓋菇素和第三項研究中的 LSD 也出現了完全相同的模式。

在觀察第四項研究中的小鼠時，作者注意到給予 LSD 後訊號振幅出現了類似的減少。給予小鼠的活性鎮靜劑則產生了相反的效果，增加了大腦訊號移動的振幅。這表明傳播波的減少是啟靈藥特有的特徵，而不是服用任何精神作用藥物的普遍效果。

除了縮小這些訊號的振幅外，啟靈藥還改變了它們傳播的方向。人類研究表明，MDMA、裸蓋菇素和 LSD 都降低了朝「由下而上」方向移動的訊號百分比。資訊不再從感官區域自由流向預設模式網路，活動的整體平衡偏離了「由下而上」的處理方式。

小鼠研究複製了這種方向上的轉變，因為 LSD 顯著減少了小鼠大腦中由下而上的傳播。有趣的是，裸蓋菇素研究表明，這種由下而上方向性的衰減在初始劑量給予後持續了數天。在裸蓋菇素療程後兩天內進行的掃描仍顯示出比例上較少的由下而上傳播。

科學家還檢查了這些移動變化是否與藥物的主觀心理效應有關。在人類研究中，受試者填寫了關於其體驗的全面問卷。科學家發現，由下而上訊號傳遞的減少幅度越大，與越強烈的負面情緒相關，例如害怕失去自我感以及控制力受損的感覺。

結果違背了研究團隊的最初預期。「啟靈藥如何影響大規模大腦功能尚未定論，」Pines 告訴 PsyPost。「我們的研究挑戰了該領域的核心假設之一。許多研究人員（包括我自己）原本預期啟靈藥會增加『由下而上』的活動。」

Pines 指出，實際數據呈現了不同的情況。「相反地，我們發現了相反的結果，」Pines 說。「然而，就像任何研究一樣，這些新證據也伴隨著注意事項和局限性。」

一個潛在的問題是研究人員在巨觀層面上解釋數據的方式。「在我們的人類數據中，我們描述的是群體層面的效應，而不是每次每個人服用啟靈藥時 100% 發生的事情，」Pines 說。「這是人類神經影像研究的標準做法，但值得注意的是，啟靈藥對個人的影響可能相當多變。」

「由下而上」處理的概念本身也有其複雜性。「科學家仍然沒有完全理解我們所說的由下而上活動，或者它可能發生的不同方式，」Pines 說。「從分析角度來看，我們只以一種方式測量了由下而上的活動，而不是全面解析大腦中所有可能的由下而上活動。」

研究人員承認他們必須縮小焦點才能進行光流分析。「雖然我們必須採取化約主義來評估我們感興趣的問題，但無庸置疑的是，在啟靈藥研究和廣義的神經科學中，還有更多關於『由下而上』和『由上而下』活動的細微層面尚未被發現，」Pines 說。

這些腦波變化或許可以解釋為什麼啟靈藥具有特定的治療效果。例如，沉思型憂鬱症涉及過度、自動化的負面想法，研究人員將其與過多的由下而上皮質傳播聯繫起來。透過減少這些由下而上的訊號，啟靈藥可能會中斷與憂鬱症相關的自動負面思考迴路。

「由下而上」處理的減少也可能對某些脆弱群體構成風險。有思覺失調風險的人已經經歷了受損的「由下而上」處理，往往過度依賴「由上而下」的預期，這可能會導致幻覺。服用啟靈藥可能會加劇這種現有的不平衡，為這些藥物為何會在易感個體中引發思覺失調症狀提供了生物學解釋。

研究人員計劃將這種分析方法擴展到啟靈藥以外的其他化學化合物。「我們對大規模大腦功能的缺乏了解不僅限於啟靈藥，」Pines 說。「儘管數十年的深入研究揭示了酒精、尼古丁和具神經活性的藥物如何作用於單個神經元，但我們對它們如何影響大規模大腦功能的知識相當有限。」

應用這些知識最終可以幫助醫生提供更有針對性、個性化的醫療照護。「如果我們能廣泛釐清神經活性物質的影響，我們就能更好地預期任何特定治療藥物對個別精神科患者的效果，並據此量身客製處方，」Pines 說。「這讓我們對我們的發現更有信心，但並不意味著問題已經結束。仍需要進一步的研究。」

該研究「啟靈藥破壞人類和小鼠預設模式網路中的層級皮質傳播」由 Adam R. Pines、Xue Zhang、John Kochalka、Sam S. Vesuna、Isaac V. Kauvar、Divya Rajasekharan、T. Rick Reneau、Teddy J. Akiki、Laura M. Hack、Joshua S. Siegel 與 Leanne M. Williams 共同撰寫。