神奇蘑菇成分可增強常見神經痛藥物的療效

最近發表在《Communications Biology》上的一項研究指出，單次劑量的裸蓋菇素（神奇蘑菇中的活性成分）能持久緩解神經痛，並增強一種常見止痛藥的療效。研究結果顯示，裸蓋菇素可能會重塑大腦處理疼痛的方式。這為那些對標準治療無反應的慢性疼痛患者提供了一種潛在的新方法。

慢性疼痛影響全球數百萬人，且往往會嚴重降低患者的生活品質。目前用於治療神經痛（又稱神經病變性疼痛）的藥物通常具有副作用，並伴隨成癮風險。此外，在接受加巴噴丁（gabapentin）等標準神經痛治療的患者中，有 30% 到 50% 的人無法獲得足夠的疼痛緩解。

來自雷丁大學、倫敦大學學院和 Compass Pathfinder 的研究團隊著手探索慢性疼痛管理的替代方案。他們將焦點放在裸蓋菇素上，這是一種以改變知覺和認知而聞名的經典啟靈藥。先前的臨床研究顯示，裸蓋菇素能透過重組大腦網絡並重設神經連接的適應不良模式，為情緒障礙帶來持續的益處。

慢性疼痛也涉及大腦隨時間發展出的連接性改變和結構性變化。研究作者懷疑，裸蓋菇素可能透過改變大腦網絡的基本組織，來幫助重塑這些失調的疼痛網絡。他們設計了一項實驗，以觀察該化合物是否能自行減輕疼痛，同時也想觀察它是否能在較長的一段時間內提高加巴噴丁的療效。

為了測試他們的想法，科學家使用了 157 隻成年小鼠（包括雄性和雌性）。他們透過手術程序切斷後肢的部分特定神經，同時保留一條完整，以此誘發慢性疼痛狀態。這種特定的物理創傷能精確模擬人類因手術或糖尿病引起的神經損傷，並產生類似的疼痛過敏反應。

在小鼠產生高度疼痛敏感性後，研究人員為其注射了生理食鹽水或合成裸蓋菇素。他們使用兩種不同的劑量水平來評估生物學效應。動物接受了每公斤體重 1 毫克的標準劑量，或是每公斤體重 0.3 毫克的較低劑量。科學家透過觀察特定的頭部抽動反應（這在囓齒動物中被視為啟靈體驗的公認指標），確認藥物已抵達大腦。

研究團隊使用幾種專門的行為測試來評估疼痛敏感性。他們用精細且經過校準的細絲壓在小鼠的爪子上，以測量對靜態壓力的敏感度。他們還用毛刷輕拂爪子以測試動態疼痛敏感度，這模擬了人類輕觸即產生疼痛的症狀。在另一項測試中，他們將小鼠放在冰冷的表面上，以觀察牠們對溫度變化的物理反應。

為了確保裸蓋菇素不只是讓小鼠過度鎮靜而無法對疼痛做出反應，作者追蹤了牠們的自發性行為。他們將小鼠放在開放區域中，記錄牠們的移動和探索量。科學家發現，這對動物的基本運動技能或一般活動水平沒有不良影響。這表明疼痛反應的減輕是真實的，而非身體功能受損的結果。

研究人員發現，單次劑量的裸蓋菇素降低了雄性和雌性小鼠的疼痛敏感性。在雄性小鼠中，這種止痛效果在注射後持續了長達 28 天。在雌性小鼠中，疼痛敏感性的顯著降低持續了約一週。該化合物還減輕了動物的生理壓力跡象，表現為物理壓力反應的減少和體重的增加。

研究團隊還探索了重複治療是否可能有益。他們連續三週每週給予一次較低劑量的裸蓋菇素。科學家注意到，與單次劑量相比，這種重複給藥方案增強並延長了止痛效果。這表明低劑量方案可能會在更長的時間內維持治療效益。

為了了解裸蓋菇素如何發揮這些作用，作者在給予裸蓋菇素之前，先給部分小鼠注射了一種名為 volinanserin 的藥物。Volinanserin 會阻斷大腦中一種特定的血清素受體，即血清素 2A 受體。當該受體被阻斷時，裸蓋菇素的止痛效果會大幅降低。這提供了證據，表明活化血清素 2A 受體是該藥物減輕神經痛的必要條件。

有趣的是，研究團隊發現，在神經損傷手術前 30 天注射裸蓋菇素，並未能阻止疼痛過敏反應的發展。這表明該藥物並不能作為預防未來疼痛的保護盾。相反地，它似乎是透過重塑已經失調的大腦網絡來發揮作用。該藥物似乎需要依賴已建立的適應不良疼痛網絡的存在，才能發揮其治療效果。

科學家隨後測試了裸蓋菇素如何與加巴噴丁相互作用，後者是全球用於治療人類神經痛的標準藥物。他們在裸蓋菇素發揮直接止痛作用的急性窗口期內，給小鼠注射了加巴噴丁。與單獨使用加巴噴丁相比，這種組合產生了顯著更強且更持久的止痛效果。這表明當兩種藥物同時在系統中發揮作用時，會產生協同效應。

在第二項測試中，作者在首次注射裸蓋菇素 55 天後給予加巴噴丁。此時，裸蓋菇素的直接止痛效果已完全消失。然而，先前接受過裸蓋菇素注射的小鼠在服用加巴噴丁後，體驗到了顯著且持續的疼痛緩解，持續時間長達 96 小時。而僅接受生理食鹽水注射的小鼠對加巴噴丁的反應則短暫且微弱得多。

研究人員懷疑這種持續的增強作用與大腦的結構性變化有關。他們推論，裸蓋菇素增加了特定生長因子的釋放，例如腦源性神經營養因子（BDNF），這有助於腦細胞形成新的連接。這種形成新連接的過程可能會創造一個生物學環境，使傳統止痛藥能發揮更好的療效。在啟靈體驗後的數週內，大腦的疼痛處理網絡可能會發生根本性的改變。

雖然這些發現帶來了希望，但仍有一些局限性需要考慮。疼痛的動物模型無法完全捕捉人類所經歷的慢性疼痛中複雜的情感和心理層面。人們不應將這項研究解讀為神奇蘑菇會自動治癒他們的神經痛。使用未受監管的物質進行自我治療具有風險，不建議將其作為專業醫療照護的替代方案。

該研究還觀察到雄性和雌性小鼠之間疼痛緩解持續時間的差異。作者指出，有必要對這些潛在的性別差異進行更全面的描述。還需要進一步的研究來確定在雄性中觀察到的延長持續時間是否適用於雌性的其他類型疼痛行為。目前尚不清楚這些生物學上的性別差異將如何轉化到人類患者身上。

未來的研究將需要探索裸蓋菇素究竟如何在細胞水平上產生這些持久的變化。科學家計劃研究裸蓋菇素是否也能增強其他常見止痛藥物（如嗎啡和特定抗憂鬱藥）的療效。需要進行人體臨床試驗以確認這些藥物組合是否安全有效。如果成功，這種方法可能會為患有難治性神經痛的患者提供一種新的治療途徑。

這項名為「裸蓋菇素改善小鼠類神經病變性疼痛行為並促進加巴噴丁介導的止痛作用」的研究，作者包括 Tatum Askey、Daniel Allen-Ross、Daniil Luzyanin、Reena Lasrado、Gary Gilmour、Stephen P. Hunt、Francesco Tamagnini、Maqsood Ahmed、Gary J. Stephens 及 Maria Maiarú。