自1960年代以來首次脫磷酸裸蓋菇素人體試驗顯示，其耐受性優於裸蓋菇素

最新研究指出，食用「神奇」蘑菇中的活性化合物脫磷酸裸蓋菇素（psilocin），可能比服用裸蓋菇素（psilocybin）產生更少的副作用。該研究還探討了舌下含服該藥物的方式，發現在測試劑量下耐受性良好，但強度較低。這項研究結果發表在《精神藥理學雜誌》（Journal of Psychopharmacology）上。

裸蓋菇素是一種天然存在於某些致幻蘑菇中的化合物。近年來，它作為精神健康狀況潛在療法的關注度逐漸升高。例如，PsyPost 於 2021 年報導的一項研究指出，裸蓋菇素療法所提供的症狀緩解效果，可媲美某些傳統抗憂鬱藥物。

然而，裸蓋菇素本身並不直接引發啟靈效果。它是一種前驅藥（prodrug），這意味著身體必須將其分解才能活化。當人體吞下裸蓋菇素時，腸道和肝臟中的酵素會脫去一個磷酸分子，將其轉化為一種名為脫磷酸裸蓋菇素的新化學物質。

脫磷酸裸蓋菇素是進入大腦並改變知覺的活性物質。事實上，2019 年的一項研究指出，個人啟靈體驗的強度與其血液中循環的脫磷酸裸蓋菇素濃度密切相關。由於人體轉化過程因人而異，標準的口服裸蓋菇素往往會產生難以預測的結果，並容易引起令人不適的副作用。

「幾乎每項現代裸蓋菇素試驗都使用相同的成分：25毫克的合成裸蓋菇素膠囊，」加州大學舊金山分校精神病學副教授兼轉譯啟靈藥研究計畫主任 Josh Woolley 告訴 PsyPost。「有理由相信其他選擇可能效果更好。裸蓋菇素是一種前驅藥，因此身體必須將其轉化為脫磷酸裸蓋菇素，而每個人轉化的效率差異很大。這可能就是對固定劑量反應如此多樣的部分原因。」

研究人員希望了解直接施用脫磷酸裸蓋菇素是否能跳過這個代謝步驟，進而帶來更溫和、更可預測的體驗。他們也想測試舌下途徑，即在舌下含服溶解錠劑。舌下給藥允許藥物透過口腔組織直接吸收到血液中，完全繞過消化系統。

Woolley 指出：「自 1960 年代以來，就沒有人直接給人類施用過脫磷酸裸蓋菇素，也沒有人嘗試過這些化合物的舌下劑型。」

此外，研究團隊使用的是植物萃取物，而非實驗室製造的合成化學物質。這些全蘑菇配方除了主要藥物外，還含有天然微量化合物，稱為生物鹼。生物鹼是存在於植物和真菌中的天然化學化合物，會對人體產生生理效應，一些研究人員懷疑它們可能會影響整體體驗。「蘑菇除了裸蓋菇素外還含有其他生物鹼，標準化的植物萃取物現在使得在藥物條件下測試全蘑菇配方成為可能，而這在以前是沒有做過的，」Woolley 說。

這項由 Marlene L. Tai 和 Woolley 領導的研究，旨在於受控環境中比較這些不同方法。科學家招募了 20 位年齡在 25 至 50 歲之間的健康成年人。所有參與者先前都有接觸啟靈藥的經驗，並報告有輕微的社交疏離感。研究採用交叉設計，意味著每個人在不同的日子接受多次不同的治療，以便在同一個體內比較其效果。

參與者參加了最多四次藥物施用環節，每次間隔四週。在這些環節中，他們接受了口服裸蓋菇素膠囊（25毫克）、口服脫磷酸裸蓋菇素膠囊（17.5毫克，劑量設計與裸蓋菇素強度相當），或舌下脫磷酸裸蓋菇素錠劑。最初的舌下劑量設定較低，為 2.18 毫克，隨後增加至 4.36 毫克或 8 毫克，以評估安全性和耐受性。

所有環節均在舒適的診室中進行，參與者戴著眼罩並聆聽音樂。一名治療師和一名助理留在房間內提供心理支持。在整天過程中，研究團隊測量了血壓和心率，而參與者每 15 至 30 分鐘評估一次藥物效果的強度。

在每個環節結束時，參與者完成了數份問卷。這些調查測量了他們體驗的情緒和心理特質，包括合一感、情感突破以及恐懼或偏執等具挑戰性的狀態。

在比較兩種口服膠囊時，科學家發現脫磷酸裸蓋菇素產生的心理與身體歷程與裸蓋菇素非常相似。起效時間、高峰強度和體驗持續時間大多難以分辨。這兩種藥物都能可靠地帶來深層的心理洞察和神祕型體驗。

「我們原本預期脫磷酸裸蓋菇素起效會更快，因為它跳過了一個代謝步驟，但事實並非如此，」Woolley 解釋。「在幾乎所有指標上，兩者都很難區分。」

然而，口服脫磷酸裸蓋菇素與較低的不良副作用總負擔有關。雖然幾乎所有參與者在使用這兩種藥物時都經歷了輕微問題，但口服裸蓋菇素與更多中度及重度事件相關。其中包括頭痛、焦慮，以及一例短暫失去知覺的情況。有趣的是，兩種口服藥物在噁心等腸胃道問題上很相似，這表明胃部不適並不完全是由人體分解裸蓋菇素所引起的。

Woolley 說：「耐受性的差異是適度的，並非劇烈變化。平均而言不良事件更少且更輕微，主要是頭痛和焦慮，而非全面性的改善。這在臨床上是否有意義取決於環境。在單次療程就需要八小時監控的治療中，負擔的微小減少也能有所累積。但每種條件只有 18 人，所以這是一個值得追蹤的信號，而非確鑿的差異。」

舌下含服的脫磷酸裸蓋菇素錠劑證明是安全的，且參與者的耐受性良好。但其身體和心理效應遠比口服劑量溫和。主觀強度和心血管反應明顯較低，顯示在測試劑量下進入體循環的藥物較少。

Woolley 指出：「在我們依據 FDA 建議採用的謹慎劑量下，顯然沒有達到測試該途徑是否具有真正優勢所需的暴露量。這是一項針對 20 名健康志願者的早期研究。這只是一次初步審視，而非最終結論。」

儘管整體強度較為溫和，舌下脫磷酸裸蓋菇素仍促進了顯著的心理反應。參與者在情緒突破和心理洞察指標上的評分，可媲美通常在更高口服劑量下所見的評分。作者指出，這表明即使是溫和的啟靈暴露也可能提供一些治療益處。

「我們仍在思考的一個結果，」研究人員表示。「即使是非常溫和的舌下劑量，也產生了與完整 25 毫克劑量相當的情緒突破評分。這可能是一個假陽性，或者是心理治療而非藥物本身的效果。但如果這項結果成立，它將提出一個真正的問題：強烈的啟靈體驗對於人們所追求的心理益處是否不可或缺。」

在一項探索性分析中，研究人員還將他們的植物蘑菇萃取物與另一項使用合成裸蓋菇素試驗的數據進行了比較。其心理效應大致相似。這提供了證據，表明標準化的全蘑菇萃取物其作用與實驗室製造的版本非常相像，為未來的治療提供了可行的替代方案。

Woolley 解釋說：「關於植物的問題，我們的比較是與先前發表的合成裸蓋菇素試驗數據進行，而不是在我們自己的研究中設置合成藥物對照組。兩種不同的人群，兩種不同的環境。因此客觀的說法是，我們沒有看到任何顯示重大差異的跡象，但並非排除了差異的存在。要正確測試『協同效應』（entourage effect），需要在同一試驗中進行直接對比。」協同效應是指植物或蘑菇中的多種天然化合物共同作用，產生比單一分離化學物質更強或不同效果的理論。

如同所有研究一樣，有幾件事需要注意。該研究僅納入了一小群已經具有啟靈藥經驗的健康且高學歷志願者。正因如此，無法保證患有嚴重精神健康障礙的人或完全沒有啟靈藥經驗的人會有完全相同的反應。

研究人員還強調了試驗期間採用的嚴格臨床環境。「重點在於，這裡沒有任何內容建議人們自行服用蘑菇萃取物或在家嘗試將裸蓋菇素轉化為脫磷酸裸蓋菇素，」Woolley 警告說。「這些是符合優良製造標準（GMP）的醫藥級產品，在連續醫療監督下給藥，並有持照治療師全程在場。這非常重要。一名參與者在裸蓋菇素環節中曾短暫失去知覺，我們已另外報告了此事，由於臨床醫生在場，情況得到了及時處理。」

該試驗也缺乏純粹的非活性對照安慰劑組。由於舌下劑量產生的身體感覺明顯比口服膠囊溫和，參與者和治療師往往能夠猜出施用了哪種治療。這種意識可能會影響主觀問卷調查的回答。

最後，研究團隊並未在環節期間採集血樣。在未測量血液中脫磷酸裸蓋菇素實際濃度的情況下，很難確切知道舌下藥物吸收了多少，或者個體代謝如何處理口服膠囊。未來的研究將需要納入血液檢測，並嘗試更高的舌下劑量，以充分評估這種給藥方式。

Woolley 觀察到：「測量實際的脫磷酸裸蓋菇素濃度，才能讓我們將劑型、藥物暴露與效果聯繫起來，而缺乏這項數據是我們在此的主要限制。舌下脫磷酸裸蓋菇素需要在更高劑量下進行合適的劑量範圍研究。最終，這項研究必須在患有這些藥物可能治療的病症患者中進行測試，而不僅僅是健康志願者。」

展望未來，該團隊打算分享現有參與者的其他發現。「我們正在準備本試驗的後續論文，探討長達六個月的長期心理結果，包括孤獨感，」同時在舊金山退伍軍人醫療中心擔任專科精神科醫師的 Woolley 補充道。「那是故事的另一半，等它發表時我們會有更多內容可分享。」

這項名為「比較口服裸蓋菇素、口服脫磷酸裸蓋菇素與舌下脫磷酸裸蓋菇素植物製劑急性生理與心理效應的隨機交叉試驗」的研究，作者為 Marlene L. Tai、Balázs Szigeti、Amanda E. Downey、Jacob S. Aday、Lisa Fredenburg、Kimberly Sakai、Cesar Molina、Gisele Fernandes-Osterhold、Ellen R. Bradley、Maddie Pantoni、Ryan Moss、Benjamin Lightburn、Franziska Plessow、Aoife O’Donovan 以及 Josh D. Woolley。