單次劑量的裸蓋菇素透過改變大腦抑制性細胞來減少尋求獎賞的行為
最近的證據表明，單次劑量的啟靈藥化合物裸蓋菇素（psilocybin）能減少尋求獎賞的驅動力，這為其治療物質使用障礙的潛力提供了證據。發表在《歐洲神經科學雜誌》上的一項新研究揭示，這種動機的降低與被保護網包圍的特定大腦抑制性細胞活性增加有關。這些發現有助於解釋啟靈藥如何在大腦中引發持久的改變，進而影響控制決策和成癮的大腦迴路。
物質使用障礙涉及藥物攝入量不斷增加且難以抵抗衝動的模式。這些狀況的一個主要特徵是選擇衝動性。這個心理學概念描述了一種傾向，即過度看重眼前的小獎賞，而非需要等待的較大獎賞。具有高選擇衝動性的人類和動物往往難以擺脫成癮，且復發風險較高。
背內側前額葉皮質是大腦中主要負責處理獎賞線索並根據這些獎賞的價值來調節決策的區域。這個大腦區域富含特定的血清素受體。這些受體是經典啟靈藥物（如裸蓋菇素）的主要細胞靶點。當有人攝入裸蓋菇素時，該化合物會與這些受體結合以產生其各種效果。
在這個大腦區域內，存在著被稱為小清蛋白中間神經元（parvalbumin interneurons）的快速放電細胞。這些細胞起著抑制作用，意味著它們能平息或抑制其他大腦迴路的活動。許多這類抑制性細胞被包裹在稱為神經元周圍網（perineuronal nets）的特殊結構中。這些微觀的網是細胞外基質的一部分，細胞外基質是由蛋白質和糖組成的網絡，提供結構支持並調節大腦細胞如何隨著時間適應和改變。
先前的臨床試驗表明，單次療程的裸蓋菇素輔助治療有助於減少人類的酒精和尼古丁攝入。動物模型也顯示，在接受單次劑量的該化合物後，復發風險有所降低。然而，這些持續行為轉變背後的確切生物學機制仍然相對未知。
密西西比大學應用科學學院副教授兼神經生理學與行為實驗室主任阿爾貝托·德爾·阿爾科（Alberto Del Arco）希望了解這些延長的效果。「最近在動物模型和臨床試驗中的研究表明，裸蓋菇素可能是治療物質使用障礙的有用方法，」德爾·阿爾科表示。「然而，在我們關於這種啟靈藥物如何改變尋求獎賞行為的知識中，存在著一個關鍵的空白。」
為了調查這一過程，作者使用了成年雄性 Long Evans 大鼠。科學家在訓練開始前幾天讓動物進行輕度節食，以確保牠們有參與的動力。「為了填補這一空白，我們訓練大鼠進行一項決策尋求獎賞的任務，牠們要在『現在的小獎賞』（1秒後獲得1顆糖粒）或『稍後的大獎賞』（10或20秒後獲得3顆糖粒）之間做出選擇（即按下槓桿），」德爾·阿爾科解釋道。
這項延遲折扣任務在一個配備了兩個可伸縮槓桿和一個餵食器隔音箱中進行。每日的訓練包括「強迫選擇」試驗（此時只有一個槓桿有效），以確保大鼠注意規則並體驗時間延遲。訓練還包括「自由選擇」試驗（此時兩個槓桿都有效）。這種設置使研究人員能夠觀察大鼠在等待時間增加時的自然偏好。
訓練持續了約十二天，直到動物表現出穩定且可預測的決策模式。一旦大鼠掌握了這項任務，科學家就將牠們分成兩組。六隻大鼠在腹腔內接受了劑量為每公斤體重一毫克的單次裸蓋菇素注射，而其餘八隻大鼠則接受了單純生理食鹽水注射以作為對照組。
注射後，研究人員將大鼠放入透明箱中並記錄牠們六十分鐘的行為。牠們計算了每隻大鼠表現出的甩頭（head twitch）次數，這是囓齒動物中的一種標準行為標記，表明啟靈藥物已成功激活大腦中目標血清素受體。正如預期的那樣，與對照組相比，給予裸蓋菇素的大鼠甩頭次數顯著增加。
「然後，我們給大鼠注射了單次劑量的裸蓋菇素 1 mg/kg, i.p.（或賦形劑），並在注射後 24 和 48 小時對動物進行了這項任務的測試，」德爾·阿爾科告訴 PsyPost。在幾天後測試動物可以讓藥物完全排出牠們的生物系統。在二十四小時的時間點，裸蓋菇素組和生理食鹽水組的表現相似。
然而，結果在四十八小時的時間點發生了轉變。「在給予裸蓋菇素 48 小時後的長期效果有些令人驚訝，」德爾·阿爾科指出。「我們發現，裸蓋菇素在注射 48 小時後仍然有效，減少了動物選擇大獎賞的次數。」
與對照組相比，給予裸蓋菇素的大鼠對大獎賞的偏好明顯下降，且牠們按下大獎賞槓桿所花費的時間顯著變長。由於這種偏好降低並不取決於等待時間的長短，因此該行為並未反映出衝動性的改變。大鼠似乎只是在總體上對追求大獎賞的驅動力降低了。牠們在強迫選擇試驗中也保持了準確性，這表明該藥物並未損害牠們的注意力或基本運動技能。
在最後一次行為測試後，研究人員對動物進行了安樂死並提取了牠們的大腦進行顯微分析。他們使用特殊的化學標記來突出抑制性小清蛋白細胞、周圍的神經元周圍網，以及一種名為 c-Fos 的特定蛋白質（該蛋白質指示最近的細胞活性）。「我們還分析了這些動物在接受裸蓋菇素 48 小時後的大腦，發現了一種皮質抑制性神經元（小清蛋白）的激活，以及細胞外基質（涉及大腦可塑性的結構元素）的改變，」德爾·阿爾科解釋道。
在前額葉皮質的深層中，接受裸蓋菇素治療的大鼠具有更高密度的、被神經元周圍網包裹的活性抑制性細胞。科學家還發現了大腦組織與行為之間的直接數學關係。擁有最多這類活性、被網包裹細胞的大鼠，正是最少選擇大獎賞的大鼠。
這些發現表明，裸蓋菇素增強了前額葉皮質中特定抑制性細胞的功能。由於這些細胞的作用是抑制其他大腦信號，牠們活性的增加可能會降低驅動尋求獎賞行為的大腦通路的「音量」。「我們的結果表明，裸蓋菇素降低了誘因動機，」德爾·阿爾科說。「我們認為，裸蓋菇素降低了動物賦予獎賞線索的價值，從而降低了牠們追求獎賞的動機。」
「我們的結果還表明，這些動機的改變與前額葉皮質中小清蛋白抑制性中間神經元活性的長期改變有關，」德爾·阿爾科補充道。「前額葉皮質調節尋求獎賞的行為和藥物攝入。」
「最核心的信息是，裸蓋菇素可能會改變大腦處理獎賞線索的方式，從而最終降低對獎賞的動機，」德爾·阿爾科說。「這些發現為裸蓋菇素可能作為治療物質濫用和復發的有用方法的機制提供了新的見解。」
儘管這項研究為大腦提供了新的見解，但作者也指出了一些需要考慮的局限性。該行為任務主要是為了衡量選擇衝動性，而非純粹的動機。「請記住，我們談論的是基礎研究，」德爾·阿爾科警告說。「我們的研究並未證明裸蓋菇素是治療物質濫用的好方法。目前，我們只是在研究該藥物在大腦中潛在的作用機制。」
該實驗也僅包括雄性大鼠，這意味著這些發現可能不同樣適用於雌性動物。生物學性別會影響啟靈藥化合物與大腦化學及行為的相互作用。關於這些發現的影響，德爾·阿爾科指出：「這些效果是顯著但溫和的。我認為我們的研究為未來的研究指明了一條研究路徑，這將確定裸蓋菇素在大腦獎賞系統中的新機制。」
本研究中長期效果的定義僅限於四十八小時。雖然與藥物的即時效果相比，這代表了一種持續的轉變，但它並未捕捉到可能持續數週或數月的改變。「目前，我們正在利用不同的行為範式進行後續研究，以提供關於裸蓋菇素改變誘因動機的概念驗證，」德爾·阿爾科說。「我們的長期目標是確定裸蓋菇素在大腦獎賞系統中的長期機制。」
「在這項研究中，就像在其他科學領域一樣，研究合作至關重要，」德爾·阿爾科補充道。「我們的研究涉及不同的實驗室和技術，提供了裸蓋菇素對大腦影響的更完整圖景，從可塑性到行為。」
這項名為《裸蓋菇素減少對大獎賞的偏好，並伴隨內側前額葉皮質中具有神經元周圍網的小清蛋白神經元活性增加》的研究，由 Jenna Houff、Andrew Williams、Obie Allen IV、Barbara Gisabella、Harry Pantazopoulos 和 Alberto Del Arco 共同撰寫。